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我校付彩云特聘教授团队首次揭示了靶向阻断NK-1R抑制髓系白血病细胞增殖的分子机制

发布时间:2019-09-06 14:43文章来源: 浏览次数:

    近日,我校生命科学与医药学院付彩云特聘教授课题组在《美国科学院院报》以直接投稿方式在线发表“Neurokinin-1 receptor is an effective target for treating leukemia by inducing oxidative stress through mitochondrial calcium overload”研究论文。《美国科学院院报》(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)是美国国家科学院的院刊,亦是公认的世界四大名刊(Cell,Nature,Science,PNAS)之一,百年经典期刊。付彩云课题组论文是我校首篇以第一通讯单位在该期刊发表的论文。

    该论文首次在髓系白血病病人外周血中发现NK-1R呈现显著高表达,且揭示靶向阻断神经激肽受体 1(NK-1R)首先引起了内质网应激反应,进一步通过线粒体钙超载引起的氧化应激来介导髓系白血病细胞发生凋亡的新分子机制。

    白血病是一类常见的严重危害人类健康的造血干祖细胞恶性克隆性疾病,对儿童和青少年的危害尤为严重,在儿童及 35 岁以下成人恶性肿瘤致死率中居第一位。目前,髓系白血病发生发展的分子机制还有待进一步阐明,髓系白血病治疗的关键技术和新靶点的发掘也有待突破。因此,研发髓系白血病治疗新技术,发掘髓系白血病治疗新靶点,研发更加有效的髓系白血病治疗药物,是当前髓系白血病基础研究和临床实践中迫切需要解决的科学问题。

    该研究发现NK-1R在髓系白血病病人外周血及髓系白血病细胞系中呈现显著高表达,用NK-1R拮抗剂靶向阻断NK-1R抑制了髓系白血病细胞增殖并诱导髓系白血病细胞发生凋亡,通过转录组学、蛋白质组学、以及细胞分子实验阐明了其分子机制是通过内质网应激反应引起线粒体钙浓度升高,从而引起了氧化应激介导的DNA损伤反应来介导髓系白血病细胞发生凋亡。研究也在体外和体内进一步评估了NK-1R拮抗剂的抗肿瘤效果及其安全性。同时,研究也发现NK-1R拮抗剂除了诱导髓系白血病细胞凋亡外,在动物水平也具有缓解癌痛的效果。这些研究结果提示NK-1R是髓系白血病治疗的潜在新靶点。

    NK-1R参与了体内多种生理病理过程,NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦已被美国FDA批准用于临床化疗后的恶心和呕吐的治疗,该项目的研究结果对于顺利推进NK-1R拮抗剂用于临床髓系白血病的治疗意义重大。若后续研究进一步在临床证实NK-1R拮抗剂高效的治疗髓系白血病的效果,将为以此新分子机制去发现临床新药提供了坚实的基础。

    付彩云为该论文的最后通讯作者(lead contact),我校为第一通讯单位。Peter MacCallum Cancer Centre和Karolinska Institutet为合作单位。付彩云是我校优秀青年教师,浙江省家蚕反应器和生物医药重点实验室核心研究人员,曾获教育部霍英东教育基金会第十五届高等院校青年教师奖,长期从事肿瘤靶向治疗、多肽及蛋白结构改造和功能研究,以通讯或第一作者共发表SCI论文26篇,其中近3年以最后通讯或第一作者(含共同)在Proc Natl Acad Sci USA(IF: 9.58,2019)、J Am Chem Soc(IF: 14.695,2018a, 2018b)、Angew Chem Int Ed(IF: 12.257, 2019)、Signal Transduct Target Ther(IF: 5.873,2019,2018)杂志发表了6篇高水平学术论文;主持3项国家自然科学基金,并以第一发明人授权国家发明专利9项,应用转化4项,指导学生获“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品累进创新金奖、银奖、二等奖(2次)等奖项。

    该工作得到国家自然科学基金面上项目(81770176,31470071),浙江省自然科学基金面上项目(LY14C050003),浙江省“151人才工程”培养计划等项目的支持。

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